(Doença de Cushing, Excesso de cortisol)
O hiperadrenocorticismo pode ser a endocrinopatia mais freqüente em cães adultos e idosos, mas e raro em outros animais domésticos. Os sinais clínicos e as lesões associadas com hiperadrenocorticismo resultam primariamente de excesso de cortisol crônico. Os cães desenvolvem um espectro de sinais clínicos e anormalidades laboratoriais como resultado dos efeitos gliconeogênicos, lipolíticos, catabólicos, protéicos e antiinflamatórios combinados dos hormônios glicocorticóides em muitos sistemas de órgãos. É A doença é insidiosa e lentamente progressiva.
Etiologia e Patogênese
Em cães, o aumento nos níveis de cortisol pode resultar de um entre vários mecanismos patogênicos. O mais comum deles é um adenoma ou uma hiperplasia de células, que contêm hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) da glândula hipófise (parte distal ou parte intermediária), o que resulta em hipertrofia e hiperplasia corticais adrenais bilaterais. Essa forma da doença é chamada de hiperadrenocorticismo hipófise-dependente e ocorre em 90% dos casos. Os tumores adrenais funcionais constituem causa bem menos freqüente de hiperadrenocorticismo em cães. Muitos dos sinais e lesões do hiperadrenocorticismo de ocorrência natural podem ser induzidos mediante administração diária a longo prazo grandes doses de corticosteróides.
Achados clínicos e lesões
Poluiria, polidipsia (PU/PD) e polifagia encontram-se entre os sinais clínicos mais comuns. Elas ocorrem como resultado direto do hipercortisolismo ou secundariamente a compressão ou invasão hipotalâmicas por parte de macroadenoma hipofisário. Os músculos das extremidades e do abdome enfraquecem e atrofiam, com aumento gradual de volume abdominal, lordose, tremores musculares e fraqueza. Hepatomegalia devida a aumento na deposição de gorduras e de glicogênio pode contribuir para abdome distendido e freqüentemente pendular. Astenia e consumpção musculares resultam de aumento no catabolismo combinado com diminuição na síntese protéica.
As lesões cutâneas são comuns em cães com hiperadrenocorticismo. A alopecia é simétrica e pode envolver porção significativa da superfície corporal. Ocorre atrofia epidérmica e no aparelho pilossebáceo, combinada com perda de colágeno e de elastina na derme e no subcutâneo. A pele fica com textura fina, e a maior parte dos folículos pilosos fica inativa. A epiderme se adelgaça acentuadamente, consistindo de uma ou duas camadas celulares somente. Mineralização cutânea é característica, embora seja um achado raro em cães. Ainda que possa ocorrer deposição mineral em qualquer parte da pele, afetam-se mais freqüentemente a linha média dorsal, o abdome ventral e a região inguinal. Depositam-se vários cristais minerais ao longo das fibras de colágeno e de elastina na derme e no tecido subcutâneo externo e podem protrair através da epiderme atrófica e afinada. Nos casos menos graves, a epiderme permanece intacta e parece irregularmente elevada pelos depósitos de minerais brancos, opacos e firmes. Borda estreita de hiperemia e inflamação granulomatosa de corpo estranho circundam freqüentemente as áreas de mineralização. Os depósitos minerais ocorrem apesar de níveis sanguíneos normais de cálcio e fósforo, devido às ações gliconeogênicas e catabólicas protéicas do cortisol. Também pode ocorrer mineralização em outros tecidos do corpo, mais freqüentemente nas vias aéreas e nos vasos sanguíneos.
Os problemas comportamentais ocorrem geralmente tanto em cães quanto pessoas com hiperadrenocorticismo. Em cães, os sinais incluem letargia, distúrbios no ciclo de sono/ vigília, arfor e diminuição na interação com os proprietários (que pode se caracterizar como diminuição na responsividade à atenção ou diminuição no entusiasmo de um comportamento de saudação).
Os adenomas do córtex adrenal são observados, com maior freqüência, em cães idosos e esporadicamente em eqüinos, bovinos e ovinos. Eles ocorrem geralmente como nódulos únicos e bem-demarca dos em uma glândula adrenal, mas também podem ser bilaterais. Os adenomas corticais maiores são amarelos a vermelhos, distorcem o contorno externo da glândula afetada, e ficam parcial ou completamente encapsulados. Comprime-se o parênquima cortical adjacente, e o tumor pode se estender para o interior da medula.
Os carcinomas do córtex adrenal ocorrem com menor freqüência que os adenomas e são descritas mais comumente em bovinos e cães adultos a idosos, sem nenhuma predileção racial ou sexual aparente. Os carcinomas adrenais são maiores que os adenomas e mais prováveis de serem bilaterais. Em cães, eles são compostos de um tecido friável. vermelho-amarelado e variegado, que incorpora a glândula adrenal afetada. Eles têm geralmente localização fixa, devido à invasão extensa dos tecidos circundantes (veia cava posterior, rim e aorta) e podem resultar em trombo tumoral grande. Em bovinos, os carcinomas podem atingir um tamanho considerável ( maior que 10cm de diâmetro), possuem muitas áreas de mineralização ou ossificação e, geralmente, obliteram, por completo, a adrenal afetada.
Em cães, alguns carcinomas e adenomas do córtex adrenal são funcionais e secretam excesso de cortisol. Eles podem comprimir os órgãos adjacentes, invadir a aorta ou a veia cava posterior (o que leva à hemorragia intra-abdominal) e metastatizar em locais distantes (por exemplo, fígado, rins, linfonodos mesentéricos e pulmões. Os adenomas e os carcinomas corticais funcionais associam-se com atrofia profunda do córtex contralateral. devido a inibição da secreção hipofisária de ACTH mediante aumento de cortisol nos níveis sanguíneos. A medula adrenal parece expandida e fica relativamente mais visível, devido à ausência de parênquima cortical.
Diagnóstico
Vários procedimentos laboratoriais auxiliam no diagnóstico do hiperadrenocorticismo. Uma contagem sanguínea completa revela geralmente leucograma de estresse (neutrofilia madura, linfopenia e eosinopenia). Em cães, as concentrações séricas de sódio, potássio e cloreto permanecem geralmente normais. Excesso de cortisol estimula a síntese e a liberação de isoenzima esteróide-indutível da fosfatase alcalina, e observa-se aumento nos níveis de fosfatase alcalina em 80% dos cães. A glicose sanguínea aumenta de forma moderada e, ocasionalmente desenvolve-se hiperglicemia acentuada. Ocorre diabetes melito em 5 a 10% dos casos. A concentração sérica de colesterol pode aumentar para 250 a 400mg/dL. Um achado compatível corresponde à excreção de grande volume de urina diluída com densidade específica baixa (menor ou igual a 1,015).
Um diagnóstico definitivo requer testes específicos de função adrenal. Os ensaios utilizados devem ser válidos para a espécie em questão, e todo laboratório deve ter valores normais de referência. O laboratório também deve fornecer informações com relação à coleta e a manipulação das amostras, bem como com relação ao desempenho do teste provocativo (estimulação com ACTH ou supressão com dexametasona), e deve ter funcionários disponíveis que possam responder as questões de interpretação. Devem-se seguir as orientações do laboratório, de forma que se consiga interpretar apropriadamente os resultados dos testes; o uso dos procedimentos de teste de um laboratório e do guia de interpretação de outro pode levar a erro ou confusão sérios. E importante escolher um laboratório que ofereça serviço e controle de qualidade excelentes e não somente conveniências e tempos de resultado rápidos. A posse dos resultados de testes endócrinos não é necessária para tratamento bem-sucedido a curto prato de animal com emergência endócrina (por exemplo, doença de Addison).
Atualmente, encontram-se disponíveis três testes que podem ser utilizados para diagnosticar o hiperadrenocorticismo: proporção urinária de cortisol/creatinina (PUCC). teste de estimulação com ACTH e teste de supressão com dose baixa de dexametasona (SDBD). A PUCC é um teste de triagem rápido e fácil; no entanto, ela é bastante sensível e pode se associar com resultados falso-positivos. Portanto, uma PUCC normal só pode descartar efetivamente o diagnóstico de hiperadrenocorticismo, enquanto aumento da PUCC requer teste SDBD para confirmar o diagnóstico. Uma coleta da primeira amostra urinária pela manhã pode constituir melhor reflexo da produção de cortisol com o tempo que amostras urinárias aleatórias obtidas ao longo do dia, quando o momento da última micção pode ter sido há somente algumas horas.
O teste de estimulação com ACTH identificará corretamente 80 a 85% dos cães com hiperadrenocorticismo. O teste leva somente 1 ou 2h. dependendo do protocolo utilizado, e requer obtenção de duas amostras séricas para a determinação dos níveis de cortisol. Os cães com hiperadrenocorticismo apresentam, em geral, resposta exagerada ao ACTH exogenamente administrado: no entanto15 a 20% dos cães apresentam resposta normal, e poder-se-ão exigir testes adicionais se a anamnese e os sinais clínicos sugerirem claramente hiperadrenocorticismo. Tal como vale no caso da PUCC, enfermidade não adrenal grave (por exemplo, diabetes melito) pode resultar em exagero na resposta ao ACTH na ausência de hiperadrenocorticismo. Em animais com diabetes, nos quais se suspeita de diagnóstico de hiperadrenocorticismo, pode-se preferir o uso do teste SDBD.
No teste SDBD, a dexametasona exogenamente administrada suprimirá os níveis de ACTH e cortisol por 8h em cães normais. Nos cães com hiperadrenocorticismo, perdem-se os mecanismos de retroalimentação negativa (hiperadrenocorticismo hipófise-dependente) ou a(s) adrenal(is) produz(em) autonomamente níveis excessivos de cortisol (tumores adrenais). Em qualquer caso, os níveis de cortisol falham em se suprimir normalmente em resposta à dexametasona. O teste SDBD identifica aproximadamente 95% de animais com hiperadrenocorticismo. Os resultados podem permanecer normais nos estágios iniciais da doença, quando a secreção de cortisol aumenta e os mecanismos negativos de retroalimentação ainda permanecem intactos. Nesse caso, devem-se monitorar os animais, de perto quanto os sinais de progressão patológica; exigir-se-á reteste para confirmar o diagnóstico.
A mensuração da isoenzima esteróide-indutível da fosfatase alcalina como teste de triagem parece carecer tanto de sensibilidade como de especificidade. Um aumento na isoenzima esteróide-indutível da fosfatase alcalina sugere, mas não é diagnóstico de. hiperadrenocorticismo.
Com hiperadrenocorticismo diagnosticado, torna-se necessário distinguir entre hiperadrenocorticismo cismo hipófise-dependente (HHD) e tumores adrenais para favorecer prognóstico e ajudar na decisão das opções de tratamento. Pode-se esperar que cães com HHD bem controlado vivam aproximadamente 24 meses após o diagnóstico. O HHD responde por aproximadamente 90% dos casos hiperadrenocorticismo. Os cães com adenomas adrenocorticais que sofrem terapia bem-sucedida (médica ou cirúrgica) devem ter expectativa de vida semelhante à dos cães com HHD. Em cães, cerca de 50% dos tumores adrenais são carcinomas, cujo prognóstico é grave.
Utilizam-se dois testes para distinguir HHD de tumores adrenais. O primeiro é o teste de supressão com dose alta de dexametasona (SDAD), no qual se determinam os níveis de cortisol antes de 8h depois da administração de uma dose de dexametasona (10 vezes a dose em uma SDBD). No entanto, a interpretação de seus resultados varia; alguns laboratórios consideram menos de 50% de supressão do nível de cortisol como diagnóstico de HHD, enquanto outros utilizam um número absoluto (por exemplo, menos de 1 mg/dL ) para distinguir um HHD de tumores adrenais. Em cães com HHD, aproximadamente 70% apresentam supressão dos níveis de cortisol em uma SDAD; no entanto, aproximadamente 30% não os suprimem. Isso pode refletir a porcentagem de cães que apresenta um HHD como resultado de hiperplasia ou de adenoma na parte intermediária. Como a parte intermediária não possui suprimento sanguíneo portal, ela não reconhece a dexametasona. Os níveis de cortisol nos cães com tumores adrenais não são suprimidos porque a(s) adrenal(is) funciona(m) autonomamente. Portanto, quando se interpreta uma SDAD, supressão nos níveis de cortisol é diagnóstica de HHD, enquanto pode ocorrer não supressão no caso de HHD ou de tumores adrenais (em qual caso, exigem-se testes adicionais como obtenção de imagens ou concentrações plasmáticas de ACTH).
Os níveis plasmáticos de ACTH podem distinguir confiavelmente HHD de tumores adrenais, embora se possam exigir muitas amostras. Em cães com HHD, os níveis de ACTH permanecem normais ou aumentam apesar de hipercortisolemia, enquanto em cães com tumores os níveis de ACTH ficam baixos a não detectáveis devido à inibição por retroalimentação por parte do cortisol. A medida dos níveis plasmáticos de ACTH constitui excelente teste para distinguir HHD de tumores adrenais, mas pode ser difícil em uma clínica particular, devido à manipulação das amostras, restrições da coleta e consulta essencial ao laboratório antes da coleta das amostras.
Tratamento
Os cães com hiperadrenocorticismo confirmado por testes laboratoriais podem ser tratados clínica ou cirurgicamente. Os cães com HHD podem ser tratados clinicamente mediante administração oral de mitotano, inicialmente de 25 a 50mg/kg/dia, por 7 a 10 dias. Devem-se monitorar atentamente sinais clínicos, tais como PU/PD; se o consumo hídrico, o apetite ou o nível de atividade diminuírem, ou caso se observem reações adversas (por exemplo, vômitos e diarréia), dever-se-á interromper a medicação. Será necessário realizar teste de estimulação com ACTH nesse momento ou depois de terminar a terapia de indução. A terapia de indução bem-sucedida caracteriza-se por teste de estimulação com ACTH "nivelado" (ou seja, os níveis de cortisol ficam menores que 5 mg/dL tanto antes quanto após a administração do ACTH). Se as respostas clínica e hormonal forem adequadas depois de terapia de indução, dever-se-á iniciar uma terapia de manutenção a 50 mg/kg, 1 vez por semana. Como a sensibilidade dos cães individuais ao mitotano varia consideravelmente, deve-se avisar os proprietários da possibilidade de hipoadrenocorticismo claro, que se desenvolve depois de vários meses de tratamento, e que fiquem alertas a sinais sugestivos (por exemplo, vômitos e diarréia). Em aproximadamente 80% dos cães, exige-se aumento gradual na dose droga para manter remissão clínica adequada. Logo, deve-se monitorar atentamente os cães durante a terapia. Exige-se uso do teste de estimulação com ACTH para determinar a eficácia da terapia e monitorar quanto a intoxicação.
Em cães tratados com mitotano, os sinais clínicos de hiperadrenocorticismo são rapidamente revertidos. Inicialmente, reduzem-se consumo hídrico, freqüência de micção e apetite. A força muscular e a atividade física aumentam poucas semanas, e um recrescimento substancial de pêlos ocorre geralmente em 2 a 5 meses. Os níveis de cortisol plasmático diminuem progressivamente. Elimina-se o aumento exagerado nos corticosteróides plasmáticos em resposta a estimulação com ACTH. Deve-se continuar com a dose de manutenção do mitotano por toda a vida do cão para evitar recorrência dos sinais clínicos.
Os efeitos colaterais do mitotano na dose recomendada incluem irritação gastrintestinal (vômitos e anorexia), distúrbio no SNC (ataxia, fraqueza e ataques convulsivos), hipoglicemia leve e aumento moderado na fosfatase alcalina sérica. Caso se desenvolvam sinais tais como depressão ou ataxia, estes poderão ser geralmente aliviados mediante divisão da dose diária em duas partes equivalentes, administradas em intervalos de 8 a 12h. A persistência dos sinais no SNC depois de interrupção do mitotano sugere macroadenoma hipofisário em expansão.
Em cães, as dosagens de mitotano efetivamente citotóxicas para os córtices adrenais hiperplásicos podem não destruir adenomas e carcinomas adrenocorticais funcionais. Exigem-se freqüentemente níveis de dosagem mais altos para se atingir remissão dos sinais clínicos.
Além do mitotano, o quetoconazol e a 1-deprenila são efetivos no tratamento do HHD em cães, a 1-deprenila foi recentemente aprovada pelo FDA para esse uso. Ela é efetiva em aproximadamente 80% dos casos e se associa com poucos efeitos colaterais. Seu mecanismo de ação é uma inibição da monoamino-oxidase. Sua dosagem é de 1 mg/kg, s.i.d., e os cães devem ser monitorados com base em sua resposta clínica. Como a 1-deprenila não causa hipoadrenocorticismo, não se justificam avaliações endócrinas rotineiras.
Quando existirem evidências de tumor adrenal, o tratamento recomendado consiste em remoção da glândula afetada; no entanto, tanto o mitotano quanto o quetoconazol são efetivos no tratamento médico de tumores adrenais funcionais. Em uma cirurgia, deve-se examinar visualmente ambas as glândulas, devido à possibilidade de tumores bilaterais. Um tratamento médico cuidadoso antes, durante e depois da cirurgia possui importância enorme. Mesmo que se realize adrenalectomia unilateral, ocorrerá insuficiência adrenocortical funcional depois da cirurgia. devido à atrofia adrenocortical de longa duração da glândula adrenal contralateral. Deve-se administrar prednisona por 24 a 48h antes da cirurgia. Durante intervenção cirúrgica, deve-se administrar succinato sódico de prednisolona IV dissolvido em dextrose a 5% e solução salina a 0,9%. Depois da cirurgia, deve-se monitorar cuidadosamente os níveis séricos de sódio e potássio, e será necessário iniciar terapia com mineralocorticóides como acetato de fludrocortisona ou pivalato de desoxicorticosterona (DOCP), se ocorrerem anormalidades eletrolíticas. Deve-se monitorar atentamente o cão quanto a choque depois de uma cirurgia e tratá-lo apropriadamente com cortisol ou prednisolona. O uso contínuo de glicocorticóides ou mineralocorticóides provavelmente não se torna necessário depois do estágio pós-cirúrgico agudo, a menos que se tenha realizado adrenalectomia bilateral